El autismo tiene dos factores genéticos principales: cómo pueden ayudar los tratamientos

Tres niños crecieron en el mismo hogar, criados por los mismos padres y expuestos al mismo entorno. Sin embargo, sus vidas se desarrollaron de maneras muy diferentes, todo por culpa de un solo gen.

El hermano mayor alcanzó todos los hitos del desarrollo temprano y sabía leer a los 5 años. Tenía una excelente memoria para las placas de los autos y podía hacer cálculos mentales rápidos. Sin embargo, sus déficits sociales salieron a la luz una vez que comenzó la escuela. Era socialmente torpe, tenía pocos amigos, no entendía las señales sociales y era propenso a los cambios de humor. Se le diagnosticó síndrome de Asperger, que se encuentra dentro del espectro de los trastornos del autismo.

Su hermano menor se desarrolló con normalidad, sin mostrar signos de autismo ni otros problemas de desarrollo.

La hermana menor, sin embargo, desarrolló autismo con discapacidad intelectual. De bebé, alcanzó los hitos motores tempranos, pero tuvo un retraso considerable en el desarrollo del lenguaje. Tuvo que dejar la escuela a los 7 años y, en su lugar, asistió a un programa hospitalario durante el día. A los 12 años, su coeficiente intelectual era similar al de un niño menor de 6 años y, aunque podía hablar un poco, a menudo cometía errores de pronunciación. Mostraba comportamientos autolesivos, como golpearse la cabeza, y también mojaba la cama por la noche.

La diferencia clave entre los comportamientos de cada niño era el número de copias de un gen hereditario llamado SHANK3 que cada uno tenía.

Este caso único fue descubierto por investigadores franceses. El patrón de herencia único de la familia permite vislumbrar el complejo panorama genético del autismo.

Joseph Buxbaum, director del Centro Seaver para la Investigación y el Tratamiento del Autismo de la Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai, declaró a The Epoch Times que el autismo tiene un fuerte componente genético. Sin embargo, a simple vista, la relación entre el autismo y la genética de una persona no siempre es clara.

Dos factores genéticos principales

Las mutaciones de novo son nuevos cambios genéticos que se producen espontáneamente en el óvulo o el espermatozoide y no se heredan de los padres. La mayor parte de la investigación genética se ha centrado en encontrar mutaciones de novo. Son poco frecuentes y solo provocan una pequeña proporción de los casos de autismo, pero tienden a tener un fuerte efecto en sus portadores. Una sola variación de novo puede ser suficiente para causar autismo, y el niño es más propenso a tener características autistas debilitantes, como un coeficiente intelectual más bajo y la necesidad de más cuidados.

Las variaciones poligénicas son factores mucho más comunes del autismo, representando hasta el 50 % de todos los casos de autismo. Sin embargo, suelen ser más difíciles de detectar, ya que la variación genética heredada a menudo involucra cientos o miles de genes, cada uno de los cuales contribuye con un efecto minúsculo.

Buxbaum, cofundador del Autism Sequencing Consortium, un grupo internacional de científicos que comparten muestras y datos sobre el autismo, comparó los sutiles efectos de los genes heredados en el riesgo de autismo de una persona con la forma en que los genes influyen en la estatura de una persona: "Tengo algunas variantes comunes para la baja estatura, pero mido 1.95 m, ¿verdad?".

No todas las personas que heredan variantes genéticas relacionadas con el autismo desarrollarán necesariamente autismo, ya que depende de la composición genética completa de la persona. La complejidad de los diferentes genes que actúan unos contra otros y entre sí es la razón por la que la genética hereditaria del autismo puede ser tan desconcertante.

El patrón de autismo en las familias a menudo proporciona pistas sobre qué tipo de genética está en juego. Cuando solo un niño de una familia tiene autismo, lo más probable es que las mutaciones de novo sean las responsables. Cuando varios hijos se ven afectados, las variaciones hereditarias suelen ser las responsables.

Genes específicos

Estos genes intervienen en la formación y maduración de las células cerebrales y en su comunicación. El gen SHANK3 ayuda a formar las proteínas que intervienen en los puntos de conexión entre las neuronas. Cuando estas conexiones no se forman correctamente, ya sea por tener muy pocas o demasiadas copias del gen SHANK3, se puede alterar la comunicación entre las células cerebrales.

El gen SHANK3 se encuentra en el cromosoma 22. En la historia de los tres niños, el hermano con un desarrollo típico tenía las dos copias normales del gen. El hermano mayor, con autismo leve, heredó un fragmento adicional del cromosoma 22, además de las dos copias normales. La hermana, con autismo severo, solo tenía una copia normal, debido a la falta de un fragmento del cromosoma 22.

Otro ejemplo es el gen CHD8, que regula cómo se empaqueta el ADN dentro de las células, lo que influye en la activación de ciertos genes. Cuando se produce una mutación en el CHD8, puede impedir que se activen los genes necesarios para el desarrollo. Los defectos en este gen se han relacionado con problemas en el crecimiento de las células cerebrales.

Algunos genes del autismo actúan de forma más indirecta. Por ejemplo, la fenilcetonuria, una enfermedad genética, hace que el niño sea incapaz de descomponer el aminoácido fenilalanina. Los niños con esta enfermedad que consumen alimentos que contienen fenilalanina pueden desarrollar niveles tóxicos que dañan el desarrollo cerebral, lo que puede provocar síntomas similares al autismo.

Los factores ambientales también influyen en el riesgo genético. Aunque todas las personas acumulan algunas mutaciones de novo a lo largo de su vida, las personas mayores, los fumadores y quienes están expuestos a radiación y sustancias químicas tóxicas tienen un mayor riesgo de desarrollar más. A medida que los padres envejecen, aumenta el riesgo de tener un hijo con autismo, ya que tienden a acumular más mutaciones de novo en sus óvulos y espermatozoides.

El autismo grave puede ser tratable

"Cuando observamos a personas con autismo y un deterioro cognitivo significativo, la probabilidad de identificar la causa subyacente mediante la secuenciación del genoma completo es de alrededor del 30 al 35 por ciento", dijo a The Epoch Times el Dr. Christian Schaaf, director médico del Instituto de Genética Humana de la Universidad de Heidelberg y descubridor del síndrome de Schaaf-Yang.

"Si tomamos como ejemplo a personas con autismo de alto funcionamiento y sin deterioro cognitivo, la probabilidad de identificar la causa subyacente es inferior al 10 %".

Por lo tanto, los estudios genéticos son más útiles para los niños con autismo grave acompañado de discapacidad intelectual que para aquellos que necesitan menos apoyo, afirmó Schaaf.

La idea de tratar a las personas autistas puede ser controvertida, especialmente entre algunos miembros del movimiento de neurodiversidad, que consideran que tratar el autismo es eliminar sus características autistas, que son parte integral de su identidad.

Sin embargo, las personas que tienen una capacidad cognitiva sana y son capaces de defenderse por sí mismas no son los pacientes objetivo del tratamiento médico del autismo. Estas intervenciones médicas tampoco se realizan para eliminar su neurodiversidad.

Más bien, el tratamiento del autismo tiene como objetivo facilitar la vida de los pacientes con autismo profundo, dijo Buxbaum.

"Es útil dejar siempre claro que el autismo es un espectro increíblemente amplio, y cuando hablamos de tratamiento y terapia dirigida a los genes, solo nos referimos al autismo profundo", dijo Buxbaum.

"Si alguien se encuentra dentro del espectro, pero tiene algunas dificultades en las entrevistas de trabajo porque no domina tan bien las habilidades sociales, podemos ofrecerle un curso de formación laboral para ayudarle a mejorar; no necesita una terapia dirigida a los genes".

Las terapias dirigidas a genes adoptan varios enfoques. El más conocido consiste en cambiar el código genético de una persona. Estas terapias son controvertidas y, en casos excepcionales, pueden presentar el riesgo de introducir cambios genéticos negativos y, por lo tanto, potencialmente nuevos problemas genéticos.

Existen otras terapias más conservadoras.

Si un niño tiene un gen defectuoso y otro sano, los médicos pueden utilizar medicamentos para activar el gen sano, lo que puede ayudar a contrarrestar los efectos del defectuoso. Este enfoque no siempre es posible, especialmente si el gen es difícil de identificar o si hay muchos genes involucrados.

Como alternativa, los investigadores pueden administrar medicamentos o suplementos para corregir los efectos adversos posteriores. Por ejemplo, si un determinado déficit hace que el cuerpo tenga una carencia de un nutriente clave y no se puede identificar el gen normal, la carencia de nutrientes se puede corregir administrando al paciente el nutriente que le falta.

El equipo de Schaaf demostró este principio con un niño de 4 años que estaba retrocediendo en sus hitos de desarrollo. Estaba perdiendo el habla y se mostraba agresivo y agitado. Las pruebas bioquímicas y genéticas revelaron que el niño tenía una mutación en el gen TMLHE, que le había provocado una grave deficiencia de carnitina.

Al administrarle carnitina, el niño dejó de retroceder, mejoró sus habilidades lingüísticas y se volvió más tranquilo.

Otras afecciones similares

Un ensayo clínico en curso se centra en el síndrome de Angelman, que provoca retrasos en el desarrollo y a menudo está relacionado con el autismo. Su causa principal es un defecto o la ausencia del gen UBE3A heredado de la madre.

Un niño sano hereda dos copias del gen UBE3A, una de cada progenitor. Sin embargo, en el síndrome de Angelman, durante el desarrollo del cerebro, la copia del gen del padre se desactiva. Por lo tanto, si la copia del gen UBE3A de la madre del niño es defectuosa o está ausente, se produce un desarrollo cerebral anormal y el síndrome de Angelman.

El ensayo sobre Angelman, que aún está en curso, tiene como objetivo tratar el síndrome de Angelman mediante la introducción de proteínas que activan la copia paterna del gen UBE3A. Los resultados preliminares muestran que los niños que tenían el gen UBE3A activado han demostrado mejoras significativas.

"Lo más importante es que se observaron mejoras en la cognición, el lenguaje y las habilidades de la vida diaria", afirmó Buxbaum. Las mejoras en la cognición y el lenguaje son fundamentales para la supervivencia de los niños y son la razón por la que muchos niños con autismo y discapacidad intelectual necesitarán cuidados de por vida, añadió.

De manera similar, otro ensayo clínico en hombres con síndrome de X frágil también mostró mejoras en la cognición. Las personas con síndrome de X frágil experimentan retrasos en el desarrollo, incluyendo dificultades de aprendizaje, debido a niveles insuficientes de una molécula de señalización cerebral llamada AMPc. Los investigadores descubrieron que el aumento de los niveles de AMPc mejoraba la cognición y el comportamiento de los participantes adultos.

"Si estos ensayos y otros dos o tres más observan cambios reales y positivos, todo el mundo empezará a pensar que este tipo de trastornos son tratables", afirmó Buxbaum.

No es el panorama completo

Buxbaum cree que, con más investigación, los científicos podrían identificar las principales vías neurobiológicas que provocan el autismo. Por lo tanto, puede que no sea necesario encontrar todas y cada una de las variantes genéticas.

Si se pueden identificar las vías clave, se podría actuar sobre ellas en lugar de intervenir a nivel genético.

Sin embargo, la genética por sí sola no explica todo el autismo. Las investigaciones estiman que los genes son responsables de alrededor del 60 % de los casos de autismo.

Parte del 40 % restante puede deberse a errores de cálculo y a un tamaño insuficiente de la muestra para detectar nuevas variaciones, pero otra posible razón es el entorno.

Desde la década de 1980 hasta hoy, la prevalencia del autismo ha aumentado considerablemente, pasando de alrededor del 0.06 % al 3.2 %.

Parte de este aumento puede explicarse por la mejora de los criterios de diagnóstico y tal vez incluso por una sobreestimación de las tasas actuales de autismo, pero no todo. Los casos más graves, el autismo profundo, han aumentado alrededor de un 70 % desde la década de 2000 hasta 2016, según los datos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

"Cuando las tasas han aumentado tanto, no se trata de cambios en la frecuencia genética, por lo que debe haber algo ambiental o diagnóstico que presumiblemente está sucediendo ahora", dijo Neil Risch, director del Instituto de Genética Humana de la Universidad de California-San Francisco, a The Epoch Times.

Incluso entre gemelos idénticos, que comparten la misma genética, hay parejas en las que uno tiene autismo y el otro no, lo que indica influencias ambientales, dijo Risch.

"La hipótesis en los estudios con gemelos es que la cantidad de entorno compartido entre gemelos idénticos y fraternos es la misma, lo que puede no ser el caso", añadió.

En el útero, cada gemelo se encuentra en un lado diferente, lo que puede dar lugar a diferentes exposiciones ambientales en el útero; tal vez uno de los gemelos reciba más nutrientes que el otro.

La ciencia aún está en pañales.

Al igual que en la parábola de los ciegos y el elefante, centrarse únicamente en la genética solo revela una parte de la historia del autismo. Más allá del mapa genético, los factores ambientales, el momento del desarrollo y la biología individual también influyen, temas que se explorarán en la siguiente serie.