Una superfamilia de fármacos utilizados para enfermedades como la diabetes de tipo 2, las migrañas y la depresión puede ser menos eficaz en función de los microbios específicos del intestino que ayudan a metabolizar los medicamentos orales.
Los fármacos que actúan sobre los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) incluyen más de 500 medicamentos —más de un tercio de los ya aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.— con 337 más en ensayos clínicos.
Un estudio publicado en Nature Chemistry probó 127 fármacos dirigidos a GPCR en 30 cepas bacterianas comunes en el intestino humano y midió cómo se metabolizaban. En una docena de casos, los fármacos se transformaron en otros compuestos asociados con cinco fármacos que se agotaron y redujeron su potencia, tres fármacos que se agotaron y aumentaron su potencia y cuatro que no mostraron ninguna diferencia de actividad.
Los resultados permiten comprender por qué la eficacia de los fármacos varía de una persona a otra, lo que podría conducir a una comprensión más profunda de la enfermedad y el tratamiento. Se necesita más investigación para comprender estas complejas relaciones, en las que también influyen factores como la genética, la edad y la dieta, entre otros. Los pacientes deben consultar a su médico antes de interrumpir o iniciar una nueva medicación.
«Entender cómo los fármacos dirigidos a GPCR interactúan con la microbiota intestinal humana es fundamental para avanzar en las iniciativas de medicina personalizada», dijo en un comunicado de prensa el primer autor, el Dr. Qihao Wu, profesor asistente en la Facultad de Farmacia de Pitt.
«Esta investigación podría ayudar a abrir nuevas vías para el diseño de fármacos y la optimización terapéutica para asegurar que los tratamientos funcionan mejor y más seguro para cada individuo».
Aspectos específicos del estudio
Wu y un equipo de Yale, donde comenzó la investigación, crearon una comunidad microbiana humana sintética en tubos a los que añadieron individualmente cada uno de los 127 fármacos dirigidos a los GPCR.A continuación, midieron si los fármacos eran transformados químicamente por las bacterias intestinales e identificaron los compuestos producidos en la metabolización, denominados metabolitos. Los metabolitos son moléculas producidas por el organismo o por los microbios.
La mezcla bacteriana metabolizó 30 de los 127 fármacos analizados, 12 de los cuales se metabolizaron en gran medida, reduciendo las concentraciones del fármaco original, que se transformó en otros compuestos.
Por qué es importante la microbiota intestinal
Los autores señalaron que cada vez hay más pruebas de que la microbiota intestinal es un componente clave de la forma en que metabolizamos los fármacos administrados por vía oral, lo que afecta su eficacia.«Estas interacciones entre la microbiota intestinal humana y los fármacos pueden afectar los resultados clínicos y la salud del huésped», escribieron.
Este punto quedó ilustrado cuando los investigadores examinaron más de cerca un fármaco muy metabolizado, la iloperidona, cuya eficacia se redujo en el estudio. La iloperidona se utiliza para tratar la esquizofrenia y el trastorno bipolar I.
Los investigadores determinaron que la cepa bacteriana Morganella morganii inactivaba la iloperidona al tiempo que la transformaba en una serie de compuestos en el laboratorio y en ratones.
En el caso de la esquizofrenia, un paciente que tome iloperidona con un efecto reducido puede experimentar una recaída en los síntomas o experimentarlos en menor grado, como delirios, alucinaciones, habla desorganizada o incoherente y comportamiento desorganizado o inusual.
Bichos y drogas
Según Wu, el método que utilizaron podría aplicarse ampliamente a otros fármacos, así como alimentos y suplementos, para comprobar su interacción con las bacterias intestinales comunes.Las investigaciones indican que otros tipos de fármacos también parecen verse atenuados por los microbios intestinales.
Una revisión de los fármacos cardiovasculares y el microbioma intestinal publicada en Pharmacotherapy señalaba que existe una relación bidireccional y polifacética:
- La transformación microbiana de los fármacos puede crear metabolitos activos, inactivos o tóxicos.
- Los fármacos pueden cambiar el microbioma, alterar el metabolismo microbiano o afectar al crecimiento bacteriano. Esto puede modificar la composición y la función del microbioma, lo que también puede cambiar el modo en que actúa un fármaco.
La aspirina, las estatinas y la digoxina se encuentran entre los fármacos con mayor evidencia de interacciones microbioma-fármaco. Las estatinas no son fármacos dirigidos a los GPCR, aunque hay algunos medicamentos cardiovasculares que sí lo son, como los betabloqueantes y los bloqueantes de los receptores de angiotensina.
Según los autores, quizá sea posible utilizar las pruebas del microbioma para predecir la respuesta a los fármacos o incluso modular el microbioma para que las personas respondan mejor a la medicación.
«Es probable que aún estemos en la punta del iceberg en lo que respecta a nuestro conocimiento de las interacciones microbianas con los fármacos», afirmaron los autores.
«El microbioma intestinal se perfila como la clave de la medicina personalizada. Las pruebas existentes sugieren que muchos fármacos utilizados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tienen fuertes interacciones con el microbioma intestinal».
Creciente popularidad de los fármacos GPCR
Los GPCR se encuentran en la membrana plasmática de todas las células y permiten la transmisión de señales entre éstas y otras partes del organismo. Son de gran interés para la terapia farmacológica porque los GPCR son responsables de la regulación de muchos procesos corporales,La venta de fármacos dirigidos a los GPCR para la diabetes y la obesidad ascendieron a casi 30,000 millones de dólares en 2023. Según una revisión publicada en Nature Review Drug Discovery, están aumentando los ensayos clínicos de fármacos dirigidos a GPCR para enfermedades metabólicas, oncología e inmunología.
También hay mucho potencial sin explotar para los fármacos dirigidos a GPCR. Como señalan los autores de otro artículo de Nature Review Drug Discovery, esta superfamilia de fármacos se centra en la diabetes, la obesidad, la EA y los trastornos psiquiátricos y «proporciona un fuerte impulso para continuar los esfuerzos de descubrimiento y desarrollo de fármacos en este campo».
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