Una nueva clase de medicamento contra el cáncer en fase de desarrollo redujo los tumores en la mitad de los 12 pacientes con cáncer avanzado que participaron en un ensayo clínico, evitando los graves efectos secundarios observados con versiones anteriores de esta clase de medicamentos, según un informe reciente.
El tratamiento utiliza anticuerpos agonistas CD40, un tipo de inmunoterapia que utiliza el sistema inmunitario del organismo para atacar el cáncer.
Aunque esta clase de medicamentos se ha mostrado prometedora durante dos décadas, su desarrollo se ha visto obstaculizado por efectos secundarios graves, como inflamación generalizada, recuento bajo de plaquetas en sangre y toxicidad hepática, incluso en dosis bajas.
Respuesta sistémica al tratamiento local
El ensayo incluyó a 12 pacientes con diversos tipos de cáncer avanzado, como melanoma, cáncer de riñón y cáncer de mama. Seis pacientes experimentaron una reducción del tumor y, en dos de esos casos, los tumores desaparecieron completamente.Los efectos del medicamento no se limitaron a los tumores en los que se inyectó directamente el fármaco; los tumores cancerosos de otras partes del cuerpo también se redujeron o se destruyeron por completo.
"Ver estas reducciones significativas e incluso la remisión completa en un subgrupo tan pequeño de pacientes es bastante notable", afirmó Juan Osorio, primer autor del estudio, profesor asistente visitante en Rockefeller y oncólogo médico en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Una paciente con melanoma tenía docenas de tumores en la pierna y el pie, pero después de múltiples inyecciones en un solo tumor, todos los demás tumores desaparecieron. La paciente con cáncer de mama tenía tumores en la piel, el hígado y el pulmón, todos los cuales desaparecieron tras la inyección de un solo tumor cutáneo.
"Este efecto, en el que se inyecta localmente pero se observa una respuesta sistémica, no es algo que se vea muy a menudo en ningún tratamiento clínico", afirmó el Dr. Jeffrey V. Ravetch, director del Laboratorio de Genética Molecular e Inmunología de la Universidad Rockefeller. "Es otro resultado muy dramático e inesperado de nuestro ensayo".
Ninguno de los 12 pacientes experimentó los efectos secundarios graves típicos de las terapias anteriores con CD40.
El análisis de tejidos confirmó que el fármaco estimulaba la actividad inmunitaria dentro de los tumores.
El CD40 es una proteína que se encuentra en las células inmunitarias y que, cuando se activa, incita al sistema inmunitario a combatir los tumores y a desarrollar células T específicas contra los tumores. El fármaco mejorado 2141-V11 también se une a un receptor específico de las células inmunitarias llamado receptor Fc, lo que amplifica la respuesta inmunitaria.
"Nos sorprendió bastante ver que los tumores se llenaban de células inmunitarias, incluidos diferentes tipos de células dendríticas, células T y células B maduras, que formaban agregados parecidos a ganglios linfáticos", dijo Osorio, haciendo hincapié en que estas estructuras están asociadas a mejores resultados del tratamiento.
Abordar los cánceres resistentes al tratamiento
El Dr. John Oertle, director médico y especialista en cáncer de Envita Medical Centers, que no participó en el estudio, declaró a The Epoch Times que este enfoque podría ayudar a tratar los cánceres que actualmente son resistentes a las inmunoterapias existentes.Explicó que muchos cánceres resistentes muestran "agotamiento inmunológico", en el que las células T se vuelven disfuncionales y son incapaces de montar un ataque eficaz contra el cáncer a pesar de su presencia.
Inyectar el agonista CD40 directamente en un tumor puede ayudar a «reprogramar» el microambiente tumoral, restaurar la vitalidad inmunológica e impulsar la infiltración de células T, para romper la resistencia al tratamiento, afirmó.
"Sin embargo", señaló, "rara vez se trata de una solución única para todos. Diseñar combinaciones que se adapten a la biología específica de la enfermedad y al perfil inmunológico del paciente es fundamental para mantener las respuestas y mejorar los resultados generales".
Los efectos secundarios graves ralentizaron el desarrollo
El desarrollo de anticuerpos CD40 para el tratamiento del cáncer ha requerido más de veinte años de investigación.Si bien los ensayos en animales demostraron que estos fármacos eran eficaces para eliminar el cáncer, los ensayos en humanos revelaron que también causaban inflamación generalizada, recuentos bajos de plaquetas en sangre y toxicidad hepática, incluso en dosis bajas.
Sin embargo, en 2018, los investigadores del Laboratorio de Genética Molecular e Inmunología de la Universidad Rockefeller lograron un avance clave. Dirigido por Ravetch, el equipo diseñó una versión mejorada del anticuerpo CD40, el 2141-V11, para potenciar la activación del sistema inmunitario y minimizar los efectos secundarios nocivos.
El fármaco modificado se une con mayor fuerza a los receptores CD40 de las células humanas y es diez veces más potente a la hora de activar las respuestas inmunitarias contra el cáncer. En lugar de administrar el fármaco mediante la tradicional infusión intravenosa, que a menudo causaba toxicidad debido a la presencia generalizada de receptores CD40 en las células sanas, en el reciente ensayo clínico, publicado en octubre, los investigadores pasaron a inyectar el fármaco directamente en los tumores.
Próximos pasos y repercusión más amplia
Estos hallazgos han dado lugar a ensayos clínicos adicionales en colaboración con el Memorial Sloan Kettering y la Universidad de Duke, que se encuentran actualmente en sus primeras fases. Estos estudios están explorando los efectos del 2141-V11 en cánceres como el de vejiga, próstata y glioblastoma, un cáncer cerebral agresivo y mortal, con casi 200 pacientes inscritos.Los investigadores tratan de comprender por qué algunos pacientes responden al fármaco y otros no. Por ejemplo, los dos pacientes cuyos cánceres desaparecieron tenían niveles elevados de células T, células inmunitarias que destruyen las células cancerosas, antes del tratamiento.
"Esto sugiere que el sistema inmunitario debe cumplir ciertos requisitos para que este fármaco funcione, y estamos analizando estas características con mayor detalle en estos estudios más amplios", dijo Ravetch.
Como reto más amplio en la inmunoterapia contra el cáncer, Ravetch señaló que solo entre el 25 y el 30 % de los pacientes responderán a la inmunoterapia, por lo que el mayor reto en este campo es tratar de determinar qué pacientes se beneficiarán de ella.
"Aunque este ensayo se encuentra en una fase temprana y el número de pacientes es reducido, el hecho de que estemos observando remisiones completas en cánceres agresivos tras la inyección localizada es una señal muy alentadora", dijo Oertle.
