Durante la mayor parte del siglo XX, los científicos imaginaban el sistema inmunitario como un ejército siempre alerta que protegía al organismo contra gérmenes, virus y células rebeldes. Sin embargo, quedaba una pregunta sin respuesta: ¿qué impide que este ejército ataque por error al propio organismo?
Para millones de personas con enfermedades autoinmunes e inflamatorias, como la diabetes tipo 1 o el lupus, la pregunta es personal, ya que estas enfermedades crónicas provocan síntomas dolorosos y requieren tratamientos inmunosupresores muy agresivos.
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de este año ha premiado los descubrimientos que transformaron esa comprensión. Los investigadores Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi identificaron una clase poco común de células inmunitarias: las células T reguladoras o Treg. Estas células ayudan a evitar que nuestro sistema inmunitario se descontrole gracias a un gen especializado llamado FOXP3. A menudo denominadas "guardianas de la paz", estas Treg cambiaron la forma en que los científicos conciben la autoinmunidad, la inflamación y el equilibrio del propio sistema inmunitario.
"[El anuncio del premio Nobel] me puso la piel de gallina", declaró a The Epoch Times la inmunóloga Anuradha Ray, recordando una conferencia reciente en la que se sentó junto a Sakaguchi. "Este descubrimiento ha moldeado nuestra forma de pensar sobre el equilibrio inmunológico y lo que ocurre cuando ese equilibrio se rompe".
El camino hacia este avance estuvo plagado de décadas de controversia y casi desapareció en medio del escepticismo.
El artículo que lo cambió todo
Hace treinta años, Sakaguchi publicó un artículo que cuestionaba las creencias arraigadas sobre el sistema inmunológico. Durante décadas, muchos científicos descartaron la idea de que ciertas células inmunitarias pudieran impedir activamente que el sistema inmunológico atacara al organismo. Algunos estudios preliminares de la década de 1970 apuntaban a ello, pero los resultados eran inconsistentes y la idea de las células T "supresoras" cayó en desuso."Había mucho escepticismo en la década de 1990", dijo a The Epoch Times el Dr. Ethan Shevach, inmunólogo y científico emérito de los Institutos Nacionales de Salud, que ayudó a validar los hallazgos de Sakaguchi. "Todo el concepto de las células T supresoras había quedado en entredicho".
Lo que diferenciaba los hallazgos de Sakaguchi era que había descubierto una forma de identificar estas misteriosas células. Descubrió que llevaban un marcador específico en su superficie llamado CD25, una especie de bandera biológica que facilitaba la detección y el estudio de las células. Shevach, intrigado, repitió los experimentos en su propio laboratorio del NIH.
"Los datos eran sólidos", dijo. "Ayudaron a convencer a mucha gente, incluyéndome a mí, de que esto era real".
Los hallazgos de Sakaguchi impulsaron el avance en este campo. Muchos aún se preguntaban si se trataba realmente de una clase única de células o si solo eran células T normales que se comportaban de manera diferente en determinadas condiciones.
Los investigadores tenían que demostrar que estas células no solo estaban activas, sino que eran especializadas. La búsqueda se centró en lo que las hacía funcionar.
Ratones, mutaciones y un gen perdido
En los años siguientes, los investigadores comenzaron a estudiar una serie de afecciones relacionadas con el mal funcionamiento de las células T reguladoras. Una de las primeras pistas provino de una cepa de ratones de laboratorio conocidos como "ratones scurfy", que desarrollaban inflamaciones graves, a menudo mortales. Los ratones tenían la piel escamosa, los ojos rosados, atrofia muscular y daños en los órganos.Al mismo tiempo, se observó una afección similar en niños, llamada síndrome IPEX, abreviatura de desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía y ligada al cromosoma X. Al igual que los ratones, estos niños experimentaban reacciones autoinmunitarias graves, en las que su propio sistema inmunitario atacaba órganos sanos de todo el cuerpo.
Al final resultó que, tanto en los ratones como en los niños, sus células Treg tenían un gen FOXP3 defectuoso.
Activo solo en las células Treg, el FOXP3 actúa como un gen maestro, el gen que se encuentra en la cima de la cadena de mando.
En 2001, Brunkow, uno de los galardonados con el Premio Nobel en 2025, que entonces trabajaba en Immunex Corporation, identificó el FOXP3 como el defecto en los ratones enfermos. Poco después, Ramsdell, el otro galardonado, que trabajaba de forma independiente en Celltech, relacionó el gen con síntomas idénticos en niños con IPEX.
En las células Treg sanas, el FOXP3 actúa como un interruptor maestro, aumentando la producción de más células Treg. Cuando este gen se vuelve defectuoso, las células Treg no se forman ni funcionan correctamente y el sistema inmunitario se descontrola.
La identificación de este FOXP3 no solo explicó estas dos enfermedades raras pero mortales, sino que también demostró que las Treg forman su propia clase de células.
"Lo que más convenció a la gente —y lo que hicieron los galardonados con el Premio Nobel—", dijo Shevach, "fue definir un factor de transcripción llamado FOXP3, que es básicamente específico para estas células [Treg]".
En 2003, el grupo de Sakaguchi confirmó que FOXP3 era la clave de la función supresora de las células T reguladoras, consolidando su papel como la firma genética y funcional de estos guardianes de la paz que se sospechaba desde hacía tiempo.
Esa revelación proporcionó el eslabón perdido. Con FOXP3, estas células saben cómo hacer su trabajo y cuándo retirarse. Sin él, estos guardianes de la paz nunca se forman y el sistema inmunitario puede descontrolarse, sin que se pueda controlar el "fuego amigo".
Veinte años después, los descubrimientos de los tres investigadores resistieron el paso del tiempo.
El Premio Nobel de 2025 marcó este cambio, al reconocer los descubrimientos que llevaron a las Treg de la controversia al centro de terapias prometedoras para la autoinmunidad, el cáncer y los trasplantes.
El equilibrio
La mayoría de las células inmunitarias actúan como soldados, atacando gérmenes, virus o cualquier cosa que el cuerpo considere extraña o peligrosa. Sin embargo, las células T reguladoras, o Treg, desactivan la respuesta inmunitaria.Aunque son muy pocas, las Treg están al frente de la jerarquía de las células inmunitarias.
Cuando las Treg fallan o desaparecen, se produce el caos. El sistema inmunitario ataca los tejidos sanos, lo que desencadena enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo 1, la colitis, la psoriasis o la artritis reumatoide. Los pacientes trasplantados corren el riesgo de rechazar los órganos de los donantes. En casos raros, como el síndrome IPEX, los niños se enfrentan a inflamaciones potencialmente mortales durante sus dos primeros años de vida.
Sin embargo, la otra cara de la moneda es igual de grave. A veces, los tumores se aprovechan de las Treg, cooptando a estos guardianes de la paz para esconderse del ataque inmunitario.
"Las mismas células que nos protegen de la autoinmunidad también pueden proteger al cáncer", dijo Shevach, ampliamente reconocido por su trabajo pionero sobre las células T reguladoras y la tolerancia inmunitaria.
"La terapia dirigida es realmente un acto de equilibrio", dijo. "Lo que se quiere es ajustar el sistema, no romperlo".
Reeducar el sistema inmunitario
En las enfermedades autoinmunes, en las que el sistema inmunitario ataca a los tejidos sanos, los primeros ensayos clínicos están probando formas de aumentar las Treg en el organismo.En modelos con ratones, el aumento del número o la función de las células Treg ha dado lugar a una reducción de la inflamación autoinmune y a un mejor control de los síntomas de la enfermedad.
"Hemos demostrado lo poderosas que pueden ser las Treg en modelos con ratones", dice Ray, profesor de inmunología de la Universidad de Pittsburgh, cuyo laboratorio es pionero en terapias basadas en Treg para el asma y la inflamación crónica. "Pero llevar eso al tratamiento real en humanos es otra cosa muy distinta".
Los ensayos clínicos para la diabetes tipo 1 y la enfermedad de injerto contra huésped mostraron resultados prometedores, ya que algunos pacientes experimentaron un aumento de las células inmunitarias pacificadoras y una atenuación de los síntomas, aunque estos tratamientos aún se encuentran en fase de estudio y no constituyen una cura. El laboratorio de Ray y otros siguen impulsando terapias más específicas, diseñando células que actúen únicamente sobre las proteínas específicas que provocan la enfermedad del paciente. Esta precisión podría ayudar a suprimir las respuestas inmunitarias dañinas sin debilitar todo el sistema inmunitario.
"El objetivo es hacer que las Treg sean más inteligentes, más específicas y más eficaces", dice Ray.
Además, herramientas emergentes como la terapia CAR-Treg, que consiste en extraer las propias Treg del paciente, modificarlas y volver a infundirlas en el organismo, funcionan de manera similar para reeducar al sistema inmunitario con mayor precisión.
Se demostró que los suplementos de vitamina D aumentan los porcentajes de Treg en personas sanas, así como la actividad supresora en pacientes con diabetes tipo 1. Del mismo modo, un estudio en animales descubrió que el ejercicio aeróbico aumenta los niveles de Treg. En otro estudio sobre el cáncer en animales, la restricción calórica redujo la actividad de las Treg en los tumores, un cambio que podría ayudar a prevenir el crecimiento tumoral.
Para los pacientes cansados de la inmunosupresión generalizada, esa promesa es un rayo de esperanza: La curación real puede no provenir de luchar más duro, sino de enseñar al sistema inmunitario cuándo debe retirarse.
El descubrimiento de las Treg abrió la puerta a una nueva comprensión. Ahora, la medicina está aprendiendo a atravesarla.
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